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持続性GIP/GLP-1受容体作動薬(糖尿病の方以外には処方できません)

チルゼパチド(商品名マンジャロ)皮下注

持続性GIP/GLP-1受容体作動薬であるチルゼパチド(商品名マンジャロ)が、2023年4月18日に2型糖尿病にたいして適応となり、当院でも糖尿病患者さんに処方しております。また、2024年4月から長期処方が解禁され、2週間以上の長期に処方も可能となりました。(実際は月に1回の処方が多くなっています)もっとも血糖低下・体重減少効果が強いとされるGLP-1受容体作動薬であるセマグルチド皮下注射(オゼンピック)を上回る効果が臨床試験で確認されており、現段階でもっとも効果の高い、インクレチン関連注射製剤です。また、日本人を対象に行われた、SURPASS-J-MONO試験においては、BMI 26平均程度の日本人型肥満の患者中心の試験が組まれました。一部悪心・食欲不振による治療中断がありましたが、比較的安全に52週間の試験が終了し、デュラグルチド(トルリシティ)を上回るHbA1c 低下効果、体重減少効果が認められました。インスリン・他の経口血糖降下薬の併用なしのチルゼパチド単独投与のみで、HbA1c 7.0%未満の治療目標を達成した割合が94%以上という、驚異的な血糖低下効果を認めました。

どのような患者さんに適しているか

現在日本で頻用されている、トルリシティ皮下注もしくは、オゼンピック皮下注を使用していても、まだ治療目標未達成で、その原因として肥満による内臓脂肪蓄積が関与している患者さんに適していると考えられます。また、肥満を合併していて、血糖コントロールが困難な患者さんに、初回治療としても有用だと思います。マンジャロは、現時点では糖尿病の適応しかないため、糖尿病を合併していない肥満の患者さんには処方できません。

 

注意点

このお薬は2.5mgで開始し、4週間ごとに5mg→7.5mg→10mg→12.5mg→15mgと増量していきます。治療目標を達成した段階で維持量とします。費用ですが、常用量のマンジャロ5mgペン1本で定価3848円となり、保険診療で3割負担ですと4週間で自己負担4617円で、トルリシティ皮下注が1本2807円、 4週間3割負担で3368円ですので少し金額は高くなります。

GLP-1受容体作動薬に共通ですが、食欲低下作用・体重減少作用は悪心や食欲不振と表裏の関係です。嘔気や食欲不振が強く、注射後改善せず数日間食事がとれないような場合、すぐに主治医に連絡してください。コロナ感染症など、シックデイの状態でも主治医に連絡し休薬が必要です。

 

もっと知りたい方へ GIPとGLP-1の違い

いまから100年前には、インクレチンという血糖を下げるホルモンが消化管にあるのではと予言されていました。なぜなら、ブドウ糖を飲んでもらうのと、注射するのでは、飲んだほうがすい臓からより多くのインスリンが分泌され、食後の血糖値が下がりやすいからです。消化管に栄養素が入ると、インスリンを分泌させるようなホルモンが出るのでは?と予言されていたのです。

たしかに、すい臓ベータ細胞は、血糖上昇を感知してインスリンを分泌しますが、食後で血糖値が上がり始めたのを感知してからでは、インスリンが分泌されても食後の上昇をきれいに抑えることができないと思われますので、消化管がいち早く栄養素が入ったことを感知し何らかのシグナルがでると考えるのは自然なことです。

そこで、1970-1980年代にみつかってきたのが、GIPとGLP-1という2つのホルモンでした。2010年代には、GLP-1のアミノ酸配列を改変したGLP-1受容体作動薬が注射薬として登場しました。この注射薬を外部から注射しても、GLP-1のように酵素で簡単に分解されず、インクレチンとしての効果を発揮します。GLP-1は、すい臓に働きインスリンを分泌させるだけでなく、血糖値を上げるグルカゴンを抑制する作用があります。また、胃のなかの食べ物を腸に送り出すスピードを下げる、つまり、胃の動きを遅くする効果があり、この結果、急激な血糖上昇が抑えられる働きがあります。また、一部のGLP-1は脳にも働き、食欲を抑制する作用があるということもわかってきました。2型糖尿病の病態をいろいろなところから改善する、合理的な薬であり、我々糖尿病内科医もその効果には驚きました。体重を減らす方向に働くので、肥満している糖尿病患者さんには特に有用だったのです。

図:GLP-1とGIPのはたらき(イーライリリー株式会社より提供)

GIP効果を高める意味

一方のGIPですが、GLP-1と同じように膵β細胞に作用し、インスリンの分泌を促し、血糖値を下げます。しかし、血糖低下についてプラスの作用だけでなく、マイナスの作用があると考えられてきました。どういうことかといいますと、①グルカゴン分泌を抑制せず、むしろ増加させるため、血糖上昇に働く。②脂肪細胞に脂肪を蓄積する働きがあり、体重増加につながる可能性がある。という、2つの理由からでした。

たとえば、よく使われるDPP4阻害薬は、生理的濃度でGIPもGLP-1も高める薬です。そのわりには、薬剤そのものに体重を減らす効果がほとんどありません。これは、GLP-1の体重減少と、GIPの体重増加が打ち消しあうと考えられてきました。

今回登場したマンジャロは、GIPにも、GLP-1にも作用します。細胞レベルではGIPのほうがより親和性が強く、GLP-1の親和性は弱いといわれていますが、実際に生体でどう働いているのかわかっていません。しかし、確実にいえることは、DPP4阻害薬が内因性のインクレチンの分解を抑制するのに対して、外因性のアナログは持続的に受容体と結合しますので、GIP・GLP-1作用の上昇効果はけた違いに高く、それが効果の違いに現れるはずです。

今回登場したマンジャロの食欲抑制、体重減少効果は強く、これまで最強であったセマグルチド(オゼンピック)1.0mgを上回っています。薬理学的レベルでのGIPの食欲抑制効果や、インクレチン効果はGLP-1受容体作動薬よりも強い可能性があります。なぜ、GIPに主として作用するマンジャロの作用が強いのか、完全にはわかっておりません。一つの可能性として、GIPは脳に働いて、食欲抑制だけでなく、なんらかの作用でエネルギー消費量を増やすのではないかとも考えられております。

 

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